英文标题：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis

中文标题： CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化

发表期刊：Nature 影响因子：5.05

客户单位：北京大学

提供服务：定量脂质组学

研究背景

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，约占心血管疾病的60%。近年来的研究发现，循环中的长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）可以作为心血管事件的独立预测标志物，尤其是与胆固醇水平无关。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导信号转导促进动脉粥样硬化的分子机制仍亟待揭示。

研究思路

本研究旨在探讨循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors，GPCR）来加剧动脉粥样硬化。通过结合G蛋白信号定量及GPCRs表达的生物信息学分析，研究表明CYSLTR2和P2RY6是C16:0神经酰胺诱导炎症体激活的潜在内源性受体，并且这两种受体均存在于内皮细胞和巨噬细胞中。通过遗传或药理学手段抑制CYSLTR2和P2RY6，可以减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。

主要结果

1. 神经酰胺受体的鉴定

研究建立了小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺显著增加动脉粥样硬化斑块形成。通过体外实验发现，C16:0神经酰胺能显著上调内皮细胞和巨噬细胞中的IL-1β产生，且其作用依赖于Gq信号通路的激活。

2. 神经酰胺体内激活CYSLTR2和P2RY6

研究采用生物信息学方法鉴定C16:0神经酰胺受体，筛选出在内皮细胞和巨噬细胞中共同表达的59个GPCRs。结果表明C16:0神经酰胺能够通过结合CYSLTR2和P2RY6激活Gq信号通路，从而启动下游的炎症体信号传导。

3. 神经酰胺-CYSLTR2/P2RY6在动脉粥样硬化中的作用

该研究进一步探讨了CYSLTR2和P2RY6是否能介导神经酰胺加重动脉粥样硬化的过程。通过基因敲除和药理学手段抑制这两个受体，发现显著减轻高脂饮食或慢性肾病（CKD）引起的动脉粥样硬化，表明其对胆固醇或神经酰胺水平无影响。

4. CYSLTR2和P2RY6在CKD-动脉粥样硬化中的作用

研究指出，在慢性肾病患者中，神经酰胺水平升高与冠状动脉疾病的严重程度正相关。通过靶向CYSLTR2和P2RY6，可能为CKD患者带来新的治疗机会，提高心血管事件的治疗效果。

5. 神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构

研究使用单颗粒冷冻电镜技术解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构机制，发现了神经酰胺结合位点的具体特征，从而进一步揭示了CYSLTR2如何特异性识别不同类型神经酰胺的机制。

研究小结

本研究聚焦于循环神经酰胺在动脉粥样硬化中的机制，发现神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6来激活Gq信号通道及炎症体途径，进而加剧动脉粥样硬化。抑制这两个受体可显著减轻动脉粥样硬化，为靶向该通路的治疗提供了可能性。未来，利用[XPJ]品牌的相关技术，或能助力解决动脉粥样硬化领域的相关难题，并为患者带来新的希望。